伴隨著藥品4+7集中帶量采購(gòu)和國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告的下發(fā)，從政策和國(guó)內(nèi)已上市的外用制劑的質(zhì)量等角度考慮，外用制劑按照質(zhì)量和療效與參比制劑一致原則進(jìn)行申報(bào)，是一件迫在眉睫的事情?；诖?，上海博悅生物科技有限公司建立了皮膚外用制劑研發(fā)平臺(tái)。

一、外用制劑國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)

表1   國(guó)內(nèi)外藥政機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則

二、外用制劑的研發(fā)

參考國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)，針對(duì)皮膚外用仿制藥的研發(fā)提出了處方組成（Q1）、處方用量（Q2）和微觀結(jié)構(gòu)（Q3）一致的要求，Q3一般是指pH值、乳滴粒徑、藥物粒徑、流變學(xué)特性、藥物晶型、體外釋放速率等指標(biāo)。關(guān)于外用制劑的輔料均為大分子化合物，輔料的定性和定量也存在極大的挑戰(zhàn)，關(guān)于微觀結(jié)構(gòu)的表征更具有復(fù)雜性。

上海博悅生物科技有限公司基于國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)進(jìn)行制劑處方和工藝開(kāi)發(fā)，應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的基本理念，首先確定皮膚外用制劑的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。通過(guò)詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并清楚的識(shí)別CMAs和CPPs，確定好參數(shù)后，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以最終建立設(shè)計(jì)空間以及可行的控制策略，最終確定處方組成和工藝參數(shù)。

皮膚外用制劑的質(zhì)量除了常規(guī)檢測(cè)的性狀、鑒別、含量均勻度、防腐劑含量、抗氧化劑含量、pH值、粘度、有關(guān)物質(zhì)、含量以外，針對(duì)混懸型外用制劑還需要關(guān)注粒度、晶型等指標(biāo)。另外關(guān)于皮膚外用制劑還需要關(guān)注流變學(xué)特性檢測(cè)、體外釋放試驗(yàn)和體外透皮試驗(yàn)的研究。以下重點(diǎn)介紹以下流變學(xué)特性、體外釋放速率（IVRT）和體外皮膚滲透研究(IVPT)。

流變學(xué)特性：

流變學(xué)特性高度依賴于關(guān)鍵材料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs），穩(wěn)定性和物理外觀也取決于流變特性，詳細(xì)的流變學(xué)表征為產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)可能沉降或分離提供了寶貴的見(jiàn)解。因此，密切關(guān)注流變學(xué)特性可以指導(dǎo)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和確保產(chǎn)品的質(zhì)量。

流變學(xué)特性包括粘度曲線、流變表征之屈服應(yīng)力（流動(dòng)性和鋪展性）、線性粘彈性（LVR振幅掃描）、觸變性等參數(shù)。局部外用制劑與其不同，從外用制劑從包裝容器中被擠出的那一刻開(kāi)始到在皮膚上涂抹均勻的過(guò)程中，外用制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和性能都在發(fā)生著微觀的變化。而正是這種看不見(jiàn)的微觀變化最終對(duì)于制劑中活性成分的透皮吸收產(chǎn)生著影響，也正是這種微觀動(dòng)態(tài)變化與藥物療效間的關(guān)系，才使得局部外用制劑被列為復(fù)雜制劑的原因之一。

體外釋放速率（IVRT）:

體外釋放速率可能不能完全反應(yīng)藥物透皮遞送的速率，但可通過(guò)釋放速率的變化推測(cè)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)（微觀結(jié)構(gòu)）及工藝參數(shù)的變化而引起制劑的質(zhì)量差異，此類差異可能會(huì)影響制劑的療效。

體外皮膚滲透研究（IVPT）：

使用有區(qū)別力的體外滲透測(cè)試（IVPT）建立藥品的特征滲透曲線，對(duì)于產(chǎn)品生命周期管理內(nèi)的變更控制具有重要的意義，同時(shí)也是一種可用于證明等效性的滲透動(dòng)力學(xué)測(cè)試。

三、外用制劑研發(fā)平臺(tái)介紹

研發(fā)平臺(tái)的主要儀器如下：